熱熔擠出技術（Hot-melt Extrusion technique， HME）是將藥物的活性成分API、輔料、聚合物載體等加熱至熔融狀態(tài)下均勻混合，結合平行雙螺桿嚙合力的作用以連續(xù)勻速狀態(tài)擠壓形成具備一定物理特性的產物（圖1）。
圖1 迦南熱熔擠出機擠出實物圖
熱熔擠出技術主要用于提高難溶性藥物的溶出度（圖2）、掩蓋API不良味道、制備緩控釋制劑/定位釋放制劑等，相較于傳統(tǒng)間歇法制藥工藝具有可連續(xù)化生產、效率高、工藝步驟少、無溶劑、可重復性高、可在線監(jiān)測等優(yōu)勢，還可給制藥企業(yè)帶來固定投資小、占地面積少，縮短藥品研發(fā)周期、降低研發(fā)成本，提升生產敏捷性等好處。
圖2 迦南藥學研究院某抗癌藥提高溶出度實例
熱熔擠出機的基本原理
通過篩選不同的物料和操作條件：如溫度、螺桿長度、混合模塊等條件，使藥物API和載體相互均勻熔融分散，由投料口的多相狀態(tài)轉變?yōu)閱蜗酄顟B(tài)，并通過擠出孔賦型。整個熱熔擠出過程中將各物料充分均勻混合與嚙合剪切，使活性API以無定型或短小分子態(tài)均勻分散在載體,載體可抑制已分散藥物的再次聚合，從而有效的提高了藥物的溶出度。試驗表明某些特殊活性成分經長時間放置，因分子間相互作用力而又回到擠出前的結晶態(tài)，從而沒能達到試驗預期。為了克服生產研發(fā)中的這一現(xiàn)象，我們可以針對性的選擇適合活性成分API的重結晶抑制劑，以達到制備制劑的要求。
圖3 熱熔擠出模型圖
熱熔擠出技術發(fā)展歷史
熱熔擠出技術起源于上世紀70-80年代，最初由塑料工業(yè)開發(fā)，基本用途是將粉末混合壓縮，形成密度均勻的成型產品。隨著工業(yè)技術經驗的不斷提高，1989年，美國Warner Lambert公司應用熱熔制粒生產工藝生產出臨床治療糖尿病的第一款藥物曲格列酮， HME作為一項創(chuàng)新藥物生產技術，受到越來越多的關注。1994年，得克薩斯大學奧。斯。汀分校的吉姆·麥基尼在美國藥學家協(xié)會(AAPS）上發(fā)表熱熔擠出研究成果 ，正是有這些學者教授在這個空白領域進行著夜以繼日的科學研究，才使創(chuàng)新藥物生產研究和工業(yè)設計得到重大的進步，2004年，F(xiàn)DA推行PAT技術，鼓勵熱熔擠出在制藥領域的應用。
近年來，國外制藥企業(yè)運用HME制藥工藝生產的十幾種藥物得到FDA批準上市，例如輝瑞公司Covero-HS、默克公司Noxafil等臨床藥物。而國內醫(yī)藥行業(yè)受到優(yōu)化評審鼓勵創(chuàng)新、國家集采等系列政策影響，加速了藥品的研發(fā)創(chuàng)新，熱熔擠出技術也不斷應用到BCS二類、四類等創(chuàng)新藥的研發(fā)生產中，幾乎所有的大型創(chuàng)新藥企業(yè)在生產研發(fā)中考慮應用熱熔擠出設備。
迦南科技的熱熔擠出技術服務
迦南科技于2016年在南京成立了“藥學研究院”，幫助制藥企業(yè)進行一致性評價、制藥工藝優(yōu)化、藥品研發(fā)等技術服務。為了更好的滿足不同客戶的需求，迦南科技通過資源整合、戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)出了熱熔擠出機。
迦南熱熔擠出設備型號齊全，JR8－JR25型號可以滿足產量從5g/小時到20KG/小時范圍，可以服務于研發(fā)小試、中試到量產。藥物前期開發(fā)階段，研發(fā)人員經常面臨API少或極其昂貴，同時又需對眾多配方進行篩選優(yōu)化的挑戰(zhàn)。而迦南的JR8研發(fā)型設備最。低僅需約5g投料量即可完成一次實驗（圖4），可大幅降低實驗成本并縮短研發(fā)周期，深受新藥研發(fā)領域專家學者的認可。
圖4 迦南科技JR8研發(fā)型熱熔擠出機圖
此外，迦南科技的熱熔擠出機采用了國。際。公。認的平行雙螺桿結構設計（圖5），可無縫放大至小試、中試及量產設備；螺桿還采用嚙合同向旋轉設計（圖6），具有強大的力矩輸出，可滿足因API熱穩(wěn)定性差而受熱分解的特殊藥物研發(fā)需求；螺桿還采用了積木式設計，可針對不同物料靈活調整螺桿組合，適應性更廣。
圖5 國際制藥領域公。認的平行雙螺桿結構圖例
圖6 平行雙螺桿模塊結構
目前迦南科技不但為制藥企業(yè)生產、研發(fā)領域提供工藝穩(wěn)定、性能*的熱熔擠出裝備，而且可以提供完善的熱熔擠出系統(tǒng)解決方案，包括提供預混、喂料、熱熔擠出、切粒、研磨等匹配工藝的全套設備；熱熔擠出藥品研發(fā)服務外包；熱熔擠出工藝試驗、軟件模擬、工藝優(yōu)化等一站式技術服務。
